Axicabtagene ciloleucel

Phân loại:

Dược chất

Mô tả:

Axicabtagene ciloleucel là một liệu pháp tế bào T kháng nguyên tế bào (CAR) để điều trị u lympho tế bào B lớn khuếch tán (DLBCL), là một loại ung thư hạch không Hodgkin (NHL). Đây là liệu pháp gen dựa trên tế bào thứ hai được FDA chấp thuận nhưng là lần đầu tiên trong điều trị ung thư hạch tế bào B lớn ở bệnh nhân trưởng thành. Độc đáo, axicabtagene ciloleucel sử dụng hệ thống miễn dịch của mỗi bệnh nhân trong đó mỗi liều thuốc bao gồm các tế bào T biến đổi gen của bệnh nhân đã được thu thập trước đó. Phiên bản sửa đổi của tế bào T biểu hiện một gen mới nhắm mục tiêu và giết chết các tế bào ung thư hạch và được truyền trở lại vào bệnh nhân. U lympho tế bào B khuếch tán lớn (DLBCL) là loại NHL phổ biến nhất ở người trưởng thành, hầu hết có nguồn gốc từ các hạch bạch huyết nhưng có thể bắt đầu bên ngoài hệ thống bạch huyết. Tế bào lympho dường như có kích thước lớn hơn nhiều so với tế bào lympho bình thường. Trong một thử nghiệm lâm sàng đa trung tâm, những bệnh nhân được điều trị bằng axicabtagene ciloleucel đạt tỷ lệ thuyên giảm hoàn toàn là 51%. Được phát triển bởi Kite Pharma, Inc., nó đã được FDA chấp thuận vào ngày 18 tháng 10 năm 2017 dưới dạng liệu pháp chống ung thư truyền tĩnh mạch và được bán trên thị trường dưới tên thương hiệu Yescarta.

Dược động học:

Kháng nguyên CD 19 là một glycoprotein màng tích hợp 95 kDa thể hiện trên các tế bào lympho của dòng tế bào B nhưng tế bào gốc đa năng noton. Trong khi kháng nguyên này được biểu hiện ở khắp nơi trên dòng tế bào lympho B, sự biểu hiện của protein Ig này được điều hòa trong quá trình biệt hóa tế bào B sớm và trưởng thành thành tế bào plasma [A31176]. Tuy nhiên, trong các rối loạn về máu, biểu hiện CD19 được duy trì trong các tế bào dòng B đã trải qua quá trình biến đổi tân sinh [A31176]. Do đó, CD19 đóng một vai trò quan trọng trong lâm sàng vì nó giúp chẩn đoán ung thư máu như ung thư bạch cầu và u lympho và đóng vai trò là mục tiêu điều trị cho liệu pháp miễn dịch. Axicabtagene ciloleucel là một liệu pháp miễn dịch tế bào T tự trị biến đổi gen theo hướng CD19, liên kết với các tế bào ung thư biểu hiện CD19 và các tế bào B bình thường. Đầu tiên, các tế bào đơn nhân máu ngoại vi của chính bệnh nhân được lấy. Các tế bào T sau đó được thu hoạch và biến đổi gen ex vivo bằng cách sao chép retrovirus để biểu hiện thụ thể kháng nguyên chimeric (CAR) bao gồm một đoạn biến đổi chuỗi đơn CD19 chống scine (scFv) liên kết với các miền đồng kích thích CD28 và CD3-zeta [Nhãn FDA ]. Các tế bào CAR T chống CD19 này được mở rộng và truyền trở lại vào bệnh nhân. Khi các tế bào CAR T được sửa đổi nhận ra các tế bào đích biểu hiện CD19, các miền đồng kích thích CD28 và CD3-zeta kích hoạt các tầng tín hiệu xuôi dòng dẫn đến kích hoạt tế bào T, tăng sinh, thu nhận các chức năng của effector và bài tiết các cytokine và chemokine gây viêm [ Nhãn FDA]. Những sự kiện này dẫn đến việc loại bỏ các tế bào đích.

Dược lực học:

Nồng độ của các cytokine, chemokine và các phân tử máu khác được đo trong khoảng thời gian 4 tuần sau khi truyền thuốc. Có độ cao thoáng qua của các chemokine như IL-6, IL-8, IL-10, IL-15, TNF-α, IFN-s và sIL2Rα trong đó độ cao đạt được trong vòng 14 ngày đầu sau khi truyền và các mức dần dần trở về đường cơ sở trong vòng 28 ngày [Nhãn FDA]. Có khả năng axicabtagene ciloleucel có thể dẫn đến bất sản tế bào B, hoặc số lượng tế bào B thấp hoặc tế bào B vắng mặt, như mong đợi bởi các liệu pháp tế bào T thụ thể anntigen khác.